Etopósido

Inhibidor de la enzima ácido desoxirribonucleico (ADN) topoisomerasa II (Top2). Ciclo dependiente específico de fase G2. Su mecanismo de acción se basa en estabilizar la unión de Top2 y el ADN, evitando la reunión de las hebras rotas de ADN y así, la condensación correcta de los cromosomas. El etopósido se incluye dentro del grupo de las epipodofilotoxinas.


USO CLÍNICO

     •Leucemias agudas, enfermedad de Hodgkin (EH) y linfoma no Hodgkin (LNH).
     •Neuroblastoma, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing.
     •Tumores germinales y del sistema nervioso central.
     •Acondicionamiento previo a trasplante de progenitores hematopoyéticos.

No se ha establecido eficacia y seguridad de su uso en niños (E: off-label).


DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral

     • 50 - 100 mg/día durante 14 a 21 días.

Vía parenteral

LMA en inducción

     • 125 mg/m2/día durante 3 días (HVH-LAM-2002)
     • Niños <1 año: 75 mg/m2/día durante días 1-5 (en combinación) (Gibson, 2011)
     • Niños > 1 año: 100 mg/m2/día durante días 1-5 (en combinación) (Gibson, 2011)

EH

     • 125 mg/m2/día 3 días (OEPA)
     • Niños> 4 años: 200 mg/m2/día durante 3 días cada 3 semanas (4 ciclos en combinación) (BEACOPP)

LNH

     •Consolidación: 200 mg/m2/día durante 3 días (CYVE)
     •Mantenimiento: 150 mg/m2/día 3 días (LM89)

Neuroblastoma de alto riesgo

     𤚷 mg/m2/día durante dos días cada 20 días (4 ciclos en total) (COJEC)
     •Niños > 1 año: 100-200 mg/m2/día durante 3-5 días consecutivos (en combinación) (Kaneko)

Sarcoma

     • Niños > 1 año: 100 mg/m2/día 5 dosis durante días 0-4 cada 3 semanas (en combinación)
     • 150 mg/m2/día 3 dosis durante días 1-3 (en combinación) (VACIE)

Acondicionamiento pre-trasplante alogénico

     • 30 mg/kg en infusión de 10 horas.
     • Niños > 1 año: 30 - 60 mg/kg/día como dosis única 3 ó 4 días antes del trasplante

Tumores germinales

     • 50-100 mg/m2/día durante días 1-5
     • 100 mg/m2/día durante días 1, 3, y 5 cada 3-4 semanas

Insuficiencia renal

Aunque la ficha técnica no aporta datos de ajuste de dosis, Aronoff recomienda los ajustes siguientes:

     •FG> 50 mL/minuto/1.73 m2: Ningún ajuste de dosificación
     •FG 10-50 mL/minuto/1.73m2: Administrar el 75 % de dosis
     •FG <10 mL/minuto/1.73m2: Administrar el 50 % de dosis
     •Hemodialisis/diálisis peritoneal: Administre el 50 % de dosis.
     •Terapia de reemplazo renal continuo (CRRT): Administrar el 75 % de dosis

Insuficiencia hepática

     •Bilirrubina 1.5 – 3 mg/dL ó AST > 3x ULN: Administrar el 50% dosis.
     •Bilirrubina > 3 mg/dL: Considerar evitar el uso o administrar el 25% de la dosis.

CONTRAINDICACIONES

En pacientes con hipersensibilidad al fármaco.

No se debe administrar etopósido si la bilirrubina es mayor de 5 mg/dl.


PRECAUCIONES

Agente mutagénico, cancerígeno, teratogénico y embriotóxico: use precauciones apropiadas para el manejo y la disposición (NIOSH, 2012).
Han sido documentadas leucemias agudas secundarias al tratamiento con etopósido.

Mielosupresion severa relacionada con la dosis: Hemorragias o infecciones pueden ocurrir. Debe evitarse el tratamiento en caso de plaquetas <50,000/mm3 o recuento de neutr´ófilos (ANC) <500/mm3.

Puede darse hipotension debido a la infusión rápida de etoposido; se debe infundir en al menos 30-60 minutos. Si se produce hipotensión, se debe interrumpir la infusión y administrar hidratación medidas de soporte, así como reducir la velocidad de administración en sucesivas administraciones.


EFECTOS SECUNDARIOS

     •La diarrea fue la toxicidad dosis limitante en un estudio pediátrico con etopósido oral.
     •La toxicidad hematológica es la principal limitante de dosis, con nadir de leucocitos entre los días 7 y 14 tras la administración. Se presentan nauseas y vómitos en el 10-20% de los pacientes y alopecia en un 10-30%.
     •Las reacciones alérgicas se pueden dar en el 5 a 8% de los pacientes aunque el riesgo se minimiza con infusiones lentas.
     •Existe riesgo de segundas neoplasias a largo plazo, especialmente de leucemia mieloblástica aguda de fenotipo monocítico (M4 y M5). En estas leucemias frecuentemente se observa afectado el 11q con traslocación del gen MLL y en contraste con las secundarias a alquilantes, muestran un periodo de aparición más corto, con una media de 24-30 meses.
     •Otros efectos secundarios menos frecuentes son: flebitis, neuropatía periférica moderada, hepatotoxicidad y dermitis en áreas radiadas previamente.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

     • La ciclosporina incrementa los niveles plasmáticos de etopósido. En general los fármacos antiepilépticos aumentan su aclaramiento.
     • El etopósido desplaza la warfarina de su proteína de unión, provocando un aumento en el tiempo de protrombina.
     • La administración de vacunas de virus vivos está contraindicada.

DATOS FARMACÉUTICOS

Vía parenteral

Excipientes: Ácido cítrico, polisorbato 80, etanol, macrogol 300. Algunas presentaciones contienen alcohol bencílico (20mg/ml) y etanol (260.60 mg/ml).

Conservación:

Vial: A 25º C dentro del embalaje original. Es estable hasta 72 horas a 25°C tras perforar el cierre de caucho.
Dilución: una vez diluido, es estable física y químicamente estable durante 96 y 24 horas respectivamente, a temperatura no superior a 25ºC y con luz fluorescente normal. Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, el producto debería utilizarse inmediatamente. En caso de no hacerlo, los tiempos de conservación y las condiciones antes del uso serán responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder de 24 horas a temperaturas entre 2 y 8 ºC, a menos que se haya efectuado la dilución en condiciones asépticas controladas y validadas.

Preparación: La estabilidad física de la dilución endovenosa depende de la concentración. Se prepara diluyendo con SF0.9% op SG5% a concentración entre 0.2-0.4mg/ml. El riesgo de precipitación aumenta a partir de concentraciones mayores de 0,4 mg/ml. Para administrar altas dosis, el etopósido no se debe diluir, infundiéndose por vía venosa central mediante jeringa de cristal o cloruro de polivinilo.

Administración: La administración en perfusión endovenosa debe realizarse en una hora como mínimo.

Vía oral

Excipientes: Acido cítrico monohidrato, macrogol 400, glicerol, agua purificada.

Conservación: No precisa condiciones especiales de conservación.

Administración: Bien tolerado. Las cápsulas deben tomarse preferentemente con el estómago vacío.

Presentaciones comerciales. Las presentaciones disponibles en España pueden consultarse online en el Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), http://www.aemps.gob.es/cima , y en http://pediamecum.es en el enlace Presentaciones correspondiente a cada ficha.


BIBLIOGRAFÍA

     •Fichas técnicas del Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS – CIMA [base de datos en Internet]. Madrid, España: Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS) - [fecha de acceso 18 Marzo 2013]. Disponible en:
https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm
     •Micromedex Healthcare® Series [base de datos en Internet].Greenwood Village, Colorado: Thomson MICROMEDEX
     •DRUGDEX® System. 1974-2012. Disponible en: http://www.thomsonhc.com/home/dispatch
     •Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric and Neonatal Dosage Handbook. 18th ed. American Pharmacists Association, editor. Hudson (OH): Lexi Comp; 2010.
     •Palle J, Britt-Marie F, Göran G, et al. Etoposide pharmacokinetics in children treated for acute myeloid leukemia. Anticancer Drugs, 2006; 17(9):1087-94.
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     •Drug information handbook for Oncology. Lexi-Comp´s drug reference handbooks. 8 th Ed. 2012
     •UpToDate (Pediatric drug information). [base de datos en Internet]. Waltham, MA: Wolters Kluwer Health Clinical Solutions 2012 (fecha de acceso Marzo 2013). Disponible en: www.uptodate.com

Fecha de actualización: Junio 2016.


La información disponible en cada una de las fichas del Pediamécum ha sido revisada por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría y se sustenta en la bibliografía citada. Estas fichas no deben sustituir en ningún caso a las aprobadas para cada medicamento por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

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