Fludarabina

Nucleótido fluorado análogo de las purinas (análogo de la deoxiadenosina). Funciona como antimetabolito, al unirse a la ribonucleótido-reductasa, la DNA-polimerasa y la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de DNA. Adicionalmente también produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.


USO CLÍNICO

En cualquiera de las indicaciones, no se encuentra autorizado su uso en niños (E: off-label). Sin embargo, existe bibliografía que avala su uso en los siguientes casos:

     •Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B en pacientes con suficiente reserva medular. (E: off label)
     •Inmunosupresor en protocolos de acondicionamiento de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de intensidad reducida. (E: off label)
     •Tratamiento de rescate en tratamiento de leucemias agudas refractarias o en fases avanzadas (IDA-FLAG). (E: off label)

DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN

Referida a protocolos individuales.

Dosis recomendada

LMA

     • 10,5 mg/m2 en bolo IV, seguidos de 30,5 mg/m2/día durante 48h (en combinación).

LLA/LMA en recaída:

     • Opción 1: 10,5 mg/m2 en bolo IV, seguidos de 30,5 mg/m2/día durante 48h (en combinación)
     • Opción 2: 25 mg/m2/día durante 5 días (en combinación)

Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (en régimen de intensidad reducida):

     • 30 mg/m2/día, durante 6 dosis, empezando entre 7 y 10 días antes del trasplante (en combinación)

Ajustes de dosis

Insuficiencia hepática: No existen datos.

Insuficiencia renal

     •Aclaramiento de creatina entre 30 - 50 ml/min: Administrar el 80% de la dosis.
     •Aclaramiento de creatinina < 30 ml/min: Uso no recomendado.
     •Hemodiálisis: Administrar el 25 % de la dosis.
     •Diálisis peritoneal continua ambulatoria: Uso no recomendado.
     •Técnicas de reemplazo renal continuo: Administrar el 80% de la dosis.

CONTRAINDICACIONES

     •Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
     •Pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 30ml/min.
     •Anemia hemolítica descompensada.

PRECAUCIONES

     •Debe vigilarse estrechamente la aparición de efectos adversos neurológicos en todos los pacientes.
     •Puede causar el síndrome de lisis tumoral, caracterizado por hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, hiperkaliemia, acidosis metabólica y fallo renal.
     •Los pacientes tratados con fludarabina deben ser monitorizados estrechamente para detectar la aparición de signos de hemólisis y se recomienda interrumpir el tratamiento en caso de presentarse.
     •Aquellos pacientes que necesiten transfusiones sanguíneas y que estén siendo, o hayan sido tratados con Fludarabina, sólo deben recibir sangre previamente irradiada.
     •Se deben evitar las vacunas de virus vivos o atenuados mientras dure el tratamiento.


EFECTOS SECUNDARIOS

Alteraciones hematológicas: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), es la toxicidad limitante de la dosis.

Sistema nervioso central: Efectos graves (coma, convulsiones y agitación) son raros, siendo más frecuente la neuropatía periférica.

Gastrointestinales: nauseas, vómitos, diarrea, estomatitis y anorexia.

Trastornos generales: fiebre, fatiga, debilidad, malestar general y escalofríos.
Genitourinarios: disuria o infecciones del tracto urinario.

Cardiovasculares: Aneurisma, angina, arritmia, ACV, trombosis venosa profunda.

Otros: Alteraciones de la visión o pérdida de oído.

Autoinmunes: Anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans.

Tiene un efecto inmunosupresor importante con disminución de los CD4 lo que da lugar a infecciones por gérmenes oportunistas.

Dermatologicos: Alopecia, prurito, rash, seborrea.

Endocrinos: Deshidracion, hiperglucemia.

Hepaticos: Colelitiasis, fallo hepático, alteración de pruebas de función hepática.

Renales: Hematuria, proteinuria, fallo renal, alteraciones de función renal.
Respiratorios: Neumonitis alérgica, bronquitis, tos, disnea.


INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

     •Por su efecto inmunosupresor, puede disminuir el efecto de BCG. Debe evitarse la combinación.
     •Imatinib puede disminuir las concentraciones séricas de fludarabina. Debe evitarse su asociación.
     •Por su efecto mielosupresor, puede potenciar la toxicidad hematológica de clozapina y leflunomida. Debe evitarse la combinación.
     •Por su efecto sobre la inmunidad, puede aumentar el riesgo de infecciones graves asociado al uso de anticuerpos como Denosumab o natalizumab. Es necesario monitorizar estrechamente la terapia. Además, no se deben emplear vacunas de virus vivos o atenuados.
     •Pimecrolimus y roflumilast pueden realzar el efecto adverso/tóxico de fluorouracilo. Evite la combinación.

DATOS FARMACÉUTICOS.

Excipientes

Presentación parenteral: Manitol, hidróxido de sodio ajuste de pH)

Presentación oral: Celulosa microcristalina, lactosa, sílice coloidal anhidra, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, hipromelosa, talco, dióxido de titanio, pigmento amarillo de óxido férrico (E 172).

Conservación: Por debajo de 25ºC.

Presentaciones comerciales. Las presentaciones disponibles en España pueden consultarse online en el Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), http://www.aemps.gob.es/cima , y en http://pediamecum.es en el enlace Presentaciones correspondiente a cada ficha.


BIBLIOGRAFÍA

     •Fichas técnicas del Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS – CIMA [base de datos en Internet]. Madrid, España: Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS) - [fecha de acceso 1 Abril 2013]. Disponible en:
https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm
     •Micromedex Healthcare® Series [base de datos en Internet].Greenwood Village, Colorado: Thomson MICROMEDEX DRUGDEX® System. 1974-2012. Disponible en: http://www.thomsonhc.com/home/dispatch
     •Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric and Neonatal Dosage Handbook. 18th ed. American Pharmacists Association, editor. Hudson (OH): Lexi Comp; 2010.
     •Palle J, Britt-Marie F, Göran G, et al. Etoposide pharmacokinetics in children treated for acute myeloid leukemia. Anticancer Drugs, 2006; 17(9):1087-94.
     •Drug information handbook for Oncology. Lexi-Comp´s drug reference handbooks. 8 th Ed. 2012
     •UpToDate (Pediatric drug information). [base de datos en Internet]. Waltham, MA: Wolters Kluwer Health Clinical Solutions 2012 (fecha de acceso Marzo 2013). Disponible en: www.uptodate.com

Fecha de actualización: Junio 2016.


La información disponible en cada una de las fichas del Pediamécum ha sido revisada por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría y se sustenta en la bibliografía citada. Estas fichas no deben sustituir en ningún caso a las aprobadas para cada medicamento por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

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