Ifosfamida

Quimioterápico perteneciente al grupo de las mostazas nitrogenadas, dentro de la familia de los agentes alquilantes.


USO CLÍNICO

Ifosfamida está indicada en pacientes adultos en cáncer de testículo con afectación de células germinales, sarcomas de tejidos blandos y tejidos óseos, cáncer de vejiga, pulmón, cérvix y ovario.

Uso en pediatría (E:off-label)

Forma parte de las combinaciones utilizadas en casos de alto riesgo, refractariedad o recaída de la mayoría de neoplasias infantiles más frecuentes.

     •Linfoma de Hodgkin. En el protocolo EuroNet PHL C1, en el esquema IEP (ifosfamida, etopósido y prednisona) para recaídas.
     •Linfomas anaplásicos de células grandes. En el protocolo ALCL 99 en la fase de inducción.
     •Neuroblastoma de alto riesgo. En los protocolos POG 8741 y ENSG3A.
     •Rabdomiosarcoma. En los protocolos de la SIOP, junto con vincristina y actinomicina D (ciclo IVA), forma la columna vertebral del tratamiento. Otras combinaciones como el ciclo VAIA (IVA más doxorrubicina), VAC (vincristina, actinomicina D y ciclofosfamida), VAI (vincristina, actinomicina D e ifosfamida) y VIE (vincristina, ifosfamida y etopósido), han demostrado la misma efectividad.
     •Sarcoma Ewing. El protocolo SEW SEOP 2001, en la fase de inducción, utiliza los ciclos VIDE (vincristina, ifosfamida, actinomicina D y etopósido). El tratamiento estándar en EE.UU. es la combinación de los ciclos VDC (vincristina, doxorubicina y ciclofosfamida) con IE (ifosfamida y etopósido), mientras que en Europa el estándar es VACA (vincristina, actinomicina D, ciclofosfamida y doxorubicina) alternando con IE o VAID (sustitución de CFM por ifosfamida).
     •Osteosarcoma. Asociado a metotrexate altas dosis, adriamicina y cisplatino, forma la base del tratamiento quimioterápico. En el protocolo EURAMOS, en el esquema de quimioterapia postcirugía en pacientes refractarios. En el protocolo EURO-BOSS y SEHOP-SO-2010, se utiliza en la fase precirugía y postcirugía.
     •Células germinales. Protocolo SIOP CNS GCT 96.
     •Tumores cerebrales. Protocolo HIT-GBM-D para el tratamiento de gliomas de alto grado y difusos pontinos en los ciclos PEIV (platino, etopósido, ifosfamida, vincristina).
     •El régimen ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido) es ampliamente utilizado como tratamiento de segunda línea o de rescate en tumores pediátricos refractarios o recidivados.

DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN

Las dosis de ifosfamida varían según los protocolos. Las pautas más utilizadas son:

     • 1200-1800 mg/m2/día durante 3-5 días cada 3-4 semanas.
     • 5 g/m2 dosis única cada 3-4 semanas.
     • 3 g/m2/día durante 2-3 días cada 3-4 semanas.

Existe controversia sobre la duración de la infusión, continua durante 24 h o corta en 3 h. En pediatría se prefieren las infusiones cortas por la menor neurotoxicidad.

La cistitis hemorrágica es la principal toxicidad limitante de dosis. Para evitar la toxicidad sobre la vejiga la ifosfamida debe administrarse con hiperhidratación 3.000 ml/m2/día, y debe administrarse conjuntamente con un uropotector como mesna.

Insuficiencia renal: la FDA no contempla ajustes de dosis en caso de insuficiencia renal. Algunas guías clínicas como la propuesta por Aronoff y colaboradores en 2007 propone reducir la dosis a un 75% si ClCr <10 ml/minuto.

Insuficiencia hepática: la FDA no contempla ajustes de dosis en caso de insuficiencia hepática. Algunas guías clínicas como la propuesta por Floyd y colaboradores en 2006 propone reducir la dosis a un 25% si bilirrubina > 3 mg/dl.

Preparación

Compatible con agua, SG5%, SF 0,9%, Ringer lactato o mezclas de ellos. Reconstituir el vial con 10ml de Agua para Inyección (API), SF0.9% o SG5% para obtener una concentración de 100 mg/ml.

Administración

El paciente debe estar euvolémico y debe hiperhidratarse para mantener buena diuresis hasta 24 h después de la administración.

Para evitar el riesgo de daño al urotelio se debe administrar siempre conjuntamente con mesna, una dosis igual al 20% de la dosis de ifosfamida como dosis de carga, seguida de infusión de 24 horas de una dosis igual a la dosis de total de ifosfamida. Otro esquema es administrar una dosis de mesna igual al 20% de los dosis de ifosfamida a las 0, 4 y 8 horas de la infusión.
Puesto que es un profármaco inactivo, no se requieren medidas especiales en caso de extravasación.


CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a la ifosfamida o a alguno de sus excipientes, pacientes con inmunosupresión profunda.


PRECAUCIONES

La ifosfamida debe ser administrada bajo la supervisión de un profesional de la salud con experiencia en el uso de quimioterápicos.

Debe tenerse precaución su uso en pacientes con:

     •Insuficiencia renal
     •Insuficiencia hepática
     •Antecedente de toxicidad por ifosfamida: neurotoxicidad, inmunosupresión severa o cistitis hemorrágica, siendo las dos últimas toxicidades limitantes de dosis.

EFECTOS SECUNDARIOS

No datos específicos en niños. Se describen sólo las frecuentes (1-10%), muy frecuentes (> 10%) y/o de relevancia clínica, el resto consultar ficha técnica.

Más de 10%

     •Trastornos dermatológicos: alopecia (83 – 100%)
     •Trastornos gastrointestinales: náuseas y vómitos (47 – 58%)
     •Trastornos endocrinológicos y metabólicos: acidosis metabólica (31%)
     •Trastornos hematológicos (toxicidad dosis limitante): leucopenia (50 – 100%, nadir: 8 – 14 días), anemia (38%), trombopenia (20%)
     •Trastornos SNC: encefalopatía, confusión o coma (12 – 15%). Se ha utilizado azul de metileno como un captante de electrones para tratar la encefalopatía.
     •Trastornos renales: hematuria (6 – 92%, hematuria macroscópica 8 – 12%). La hiperhidratación y el uso de mesna han disminuido su incidencia.

De 1% a 10%

     •Infección (8 – 10%)
     •Trastornos renales: a dosis altas produce un síndrome de Fanconi con graves pérdidas de potasio, magnesio, fósforo y bicarbonato (6%).
     •Trastornos hepáticos: elevación bilirrubina, elevación transaminasas, disfunción hepática (2 – 3%)
     •Trastornos locales: flebitis (2 – 3%)
     •Trastornos SNC: fiebre (1%)
     •Trastornos gastrointestinales: anorexia (1%)
     •Trastornos hematológicos: neutropenia febril (1%)

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

La ifosfamida es sustrato de las vías metabólicas CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4. Inhibe CYP3A4 e induce CYP2C9.

Evitar el uso concomitante con: BCG, Conivaptan, Natalizumab, Pimecrolimus, Pimozide, Tacrolimus tópico, vacunas vivas.

Aumento del efecto/toxicidad

La ifosfamida aumenta la toxicidad de: Leflunomida (especialmente el riesgo de mielotoxicidad), Natalizumab (especialmente el riesgo de infección), Pimozide, vacunas vivas (aumenta los efecto secundarios de éstas y el riesgo de desencadenar infección por los microorganismos de la vacuna, evitar su administración hasta mínimo 3 meses tras el uso de inmunosupresores), antagonistas vitamina k.

Los niveles/efectos de la ifosfamida aumentan con el uso de: Conivaptan, inhibidores CYP2A6, inhibidores CYP2C19, inhibidores CYP3A4, Dasatinib, Denosumab (especialmente el riesgo de infecciones graves), Pimecrolimus, Roflumilast (especialmente el efecto inmunosupresor), Tacrolimus tópico, Trastuzumab (especialmente el efecto neutropénico).

Disminución del efecto

La ifosfamida disminuye los niveles/efectos de: BCG, prueba cutánea de la coccidiodina, Sipuleucel-T, vacunas vivas (disminuye el efectos terapéuticos de éstas), antagonistas vitamina k.

Los niveles/efectos de la ifosfamida dismuyen con el uso de: inductores CYP2A6, inductores CYP2C19, inductores CYP3A4, Deferasirox, Equináceas, Hierbas, Tocilizumab.


DATOS FARMACÉUTICOS

Conservación

La dilución es químicamente estable 1 semana a 30 °C o 6 semanas a 5 °C, pero si no se ha preparado con solución bacteriostática, se debe conservar en nevera y administrar antes de 6 h.

Presentaciones comerciales. Las presentaciones disponibles en España pueden consultarse online en el Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), http://www.aemps.gob.es/cima , y en http://pediamecum.es en el enlace Presentaciones correspondiente a cada ficha.


BIBLIOGRAFÍA

     •Fichas técnicas del Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS – CIMA [base de datos en Internet]. Madrid, España: Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS) - [fecha de acceso 26 22 de Abril 2013]. Disponible en: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm
     •UpToDate (Pediatric drug information). [base de datos en Internet]. Waltham, MA: Wolters Kluwer Health Clinical Solutions 2012 [fecha de acceso 22 Abril 2013]. Disponible en: www.uptodate.com
     •Diedra L, editors. Drug information handbook for oncology. A complete guide to combination chemotherapy regimens. 10th Edition. Ohio. 2012. Lexicomp
     •Sánchez de Toledo J. Oncopaidomecum 2010. Barcelona: Publicaciones Permanyer; 2010.
     •Aronoff GR, Bennett WM, Berns JS, et al. Drug Prescribing in Renal Failure: Dosing Guidelines for Adults and Childre, 5th ed Philadelphia, PA: American College of Physicians; 2007, p100, 172.
     •Floyd J, Mirza I, Sachs B, et al. Hepatotoxicity of Chemotherapy. Semin Oncolo, 2006, 33 (1): 50-67.

Fecha de actualización: Mayo 2016.


La información disponible en cada una de las fichas del Pediamécum ha sido revisada por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría y se sustenta en la bibliografía citada. Estas fichas no deben sustituir en ningún caso a las aprobadas para cada medicamento por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

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