Irinotecan

Agente antineoplásico inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. Se metaboliza en la mayoría de tejidos por la carboxilesterasa a SN-38, más activo sobre la topoisomerasa I purificada y más citotóxico sobre varias líneas de células tumorales humanas. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por irinotecan o SN-38 induce lesiones en las cadenas simples del ADN que bloquean la replicación del ADN y son responsables de la actividad citotóxica que está en función del tiempo y es específica de la fase S.


USO CLÍNICO

En niños de 1 a 18 años existen publicaciones de utilización de irinotecan en tumores sólidos refractarios y tumores del SNC (E: off-label).

Usos autorizados en adultos

     • Tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado: a) en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico sin una quimioterapia anterior para la enfermedad avanzada; b) en monoterapia en los que ha fracasado un régimen de tratamiento establecido que contiene 5-fluorouracilo.
     • En combinación con cetuximab para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGRF) con KRAS no mutado (wild type) que no han recibido tratamiento previo para el cáncer metastático o después del fracaso con un tratamiento citotóxico que haya incluido irinotecan.
     • En combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o de recto.
     • En combinación con capecitabina con o sin bevacizumab, para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastático.

*No todas las indicaciones están aprobadas para todas las presentaciones comerciales existentes; consultar ficha técnica específica.


DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN

En niños (E: off-label):

     •Tumores sólidos refractarios: 20 mg/m2/día durante 5 días consecutivos, seguido de 2 días de descanso y después otros 5 días de tratamiento, repitiendo el ciclo cada 28 días. Se diluye en solución de cloruro sódico 0.9% para un volumen total final de 100 mL y se administra en infusión intravenosa durante 1 hora.
     •Tumor sólido refractario o tumor del SNC: 50 mg/m2/día durante 5 días; repetir el ciclo cada 21 días. Se puede administrar en infusión intravenosa de 90 min diluido en solución de glucosa 5% (rango de concentración final de 0,12-1,1 mg/mL) una vez por semana durante 4 semanas, repitiendo el ciclo cada 6 semanas con dosis de 125 mg/m2 en pacientes que han recibido varios ciclos de quimioterapia previa o 160 mg/m2 en pacientes que han recibido menos ciclos previos de quimioterapia.

Ajuste de dosis

En adultos, reducción del 15 al 20% en la dosis de irinotecan y/o 5-fluorouracilo cuando proceda, en el caso de los siguientes acontecimientos adversos:

     •toxicidad hematológica [neutropenia grado 4, neutropenia febril (neutropenia grado 3-4 y fiebre grado 2-4), trombocitopenia y leucopenia (grado 4)]
     • toxicidad no hematológica (grado 3-4)

En niños: se ha recogido en alguna publicación la reducción de dosis del 25% debido a la toxicidad gastrointestinal.

Insuficiencia hepática (datos en adultos)

En monoterapia, en los pacientes con un estado general de la OMS ≤ 2, la dosis inicial de irinotecan depende de los niveles de bilirrubina en sangre y por lo tanto deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente.

     •En los pacientes con un nivel de bilirrubina hasta 1,5 veces el LSN, se recomienda una dosis de 350 mg/m2.
     •En los pacientes con un nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el límite superior del rango normal (LSN), se recomienda una dosis de 200 mg/m2.
     • Los pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el LSN, no deben ser tratados con irinotecan.

No hay datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática tratados con irinotecan en combinación.

Administración

Se recomienda tratamiento profiláctico con antieméticos antes de cada tratamiento con irinotecan puesto que son frecuentes las náuseas y vómitos.

La perfusión se debe realizar en una vena periférica o central. Por lo general se recomienda una infusión entre 30-90 minutos, dependiendo del protocolo, pero tener en cuenta que la mayor incidencia de síntomas colinérgicos tuvieron lugar con las velocidades de infusión más rápidas.

El tratamiento puede ser aplazado 1 ó 2 semanas para permitir la recuperación de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.

El tratamiento con irinotecan debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.


CONTRAINDICACIONES

     •Hipersensibilidad al principio activo, o a alguno de los excipientes (contiene sorbitol: no usar en pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa).
     •Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/o obstrucción intestinal.
     •Nivel de bilirrubina > 3 veces el límite superior del rango normal.
     •Pacientes con insuficiencia grave de la médula ósea.
     •Pacientes con estado general de la OMS >2.
     •Uso concomitante con la Hierba de San Juan.

PRECAUCIONES

     •Riesgo de diarrea tardía (entre las 24 horas después de la administración y en cualquier momento antes del ciclo siguiente). Tras la primera deposición líquida, recomendar beber importantes volúmenes de líquidos con electrolitos e iniciar tratamiento antidiarreico inmediatamente. Si además se acompaña de neutropenia grave (neutrófilos <500 células/mm3), administrar de modo profiláctico un antibiótico de amplio espectro. Si la diarrea es grave se recomienda una reducción de la dosis en los ciclos siguientes.
     •Recuentos sanguíneos completos semanalmente. Existe riesgo de neutropenia. Toda neutropenia febril debe ser tratada de urgencia, con antibióticos intravenosos de amplio espectro. Si ocurren eventos hematológicos graves, se recomienda reducir dosis en administraciones posteriores.
     •Realizar pruebas de función hepática al inicio del tratamiento y antes de cada ciclo. Con nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el LSN, realizar recuentos sanguíneos completos semanalmente, ya que el aclaramiento de irinotecan se reduce y aumenta el riesgo de hematotoxicidad.
     •Riesgo de síndrome colinérgico agudo. Para su tratamiento debe administrarse sulfato de atropina (250 microgramos vía subcutánea) a menos que esté contraindicado (precaución en pacientes con asma). Si tiene lugar un síndrome colinérgico grave y agudo, se recomienda administración profiláctica de sulfato de atropina en las subsiguientes dosis de irinotecan.
     •Trastornos respiratorios como enfermedad pulmonar intersticial. Factores de riesgo: uso de fármacos neumotóxicos, radioterapia y factores de estimulación de colonias. En estos casos controlar estrechamente para detectar síntomas respiratorios antes y durante el tratamiento.

EFECTOS SECUNDARIOS

En la limitada experiencia pediátrica se recoge que la toxicidad de irinotecan fue similar en los diferentes protocolos y muy similar a la descrita en adultos.

De forma general fue bien tolerado. La diarrea y la deshidratación, a menudo asociada con hipocalemia e hiponatremia severas, son los efectos adversos más comunicados.

Se describen los más frecuentes en adultos, el resto consultar ficha técnica:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: neutropenia (limitante de la dosis), anemia, trombocitopenia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea.

Trastornos gastrointestinales: diarrea tardía, después de 24 horas de la administración (limitante de la dosis), nauseas y vómitos, deshidratación, estreñimiento, anorexia, dolor abdominal y mucositis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia muy frecuente y reversible.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: contracciones o calambres musculares y parestesias.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia, síndrome colinérgico agudo durante la perfusión de irinotecan o dentro de las primeras 24 horas tras la perfusión.

Exploraciones complementarias: aumentos transitorios, leves o moderados, de las transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, niveles séricos de creatinina


INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

     •Posibilidad de interacción con agentes bloqueantes neuromusculares.
     •Evitar administración concomitante con fármacos que inhiben (ej: ketoconazol) o inducen (ej: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan) el metabolismo por el citocromo P450 3A.
     •Posibilidad de interacción con bevacizumab que obliga a reducciones de dosis de irinotecan.

DATOS FARMACÉUTICOS

Excipientes (pueden ser diferentes según presentación comercial; consultar ficha técnica específica): sorbitol (E420), ácido láctico (E270), hidróxido de sodio (E524), ácido clorhídrico y agua para preparaciones inyectables.

Estabilidad

Conservar el vial a temperatura menor de 25ºC en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Se recomienda preparar la solución para perfusión inmediatamente antes de su uso y comenzar la perfusión lo antes posible tras su preparación. Debe utilizarse (perfusión finalizada) en 12 horas si se almacena hasta 25ºC, o en 24 horas conservado entre 2ºC y 8 ºC tras la apertura del vial.

Preparación

Con ayuda de una jeringa graduada, extraer del vial la cantidad necesaria de solución de irinotecan, en condiciones de asepsia, e inyectarla en una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml de solución de cloruro sódico al 0,9% o de glucosa al 5%. Mezclar cuidadosamente la solución a perfundir mediante rotación manual.

Presentaciones comerciales. Las presentaciones disponibles en España pueden consultarse online en el Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), http://www.aemps.gob.es/cima , y en http://pediamecum.es en el enlace Presentaciones correspondiente a cada ficha.


BIBLIOGRAFÍA

     •Ficha técnica del Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS-CIMA [base de datos en Internet]. Madrid, España: Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS) – [fecha de acceso 23 Octubre 2012]. Disponible en:
https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm
     •UpToDate (Pediatric drug information). [base de datos en Internet]. Waltham, MA: Wolters Kluwer Health Clinical Solutions 2012 [fecha de acceso 23 octubre 2012]. Disponible en: www.uptodate.com
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     •Blaney S, Berg SL, Pratt C, Weitman S, Sullivan J, Luchtman-Jones L, Bernstein M. A phase I study of irinotecan in pediatric patients: a pediatric oncology group study. Clin Cancer Res. 2001 Jan;7(1):32-7.
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Fecha de actualización: Diciembre 2015.


La información disponible en cada una de las fichas del Pediamécum ha sido revisada por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría y se sustenta en la bibliografía citada. Estas fichas no deben sustituir en ningún caso a las aprobadas para cada medicamento por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

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