Metotrexato

Es un análogo estructural del ácido fólico que inhibe competitivamente la enzima dihidrofolato reductasa, actuando como antimetabolito sobre la proliferación celular. Posee propiedades inmunosupresoras y antiinflamatorias.


USO CLÍNICO

     •Quimioterapia cancerígena (A).

     •Artritis idiopática juvenil de curso poliarticular. Se utiliza como fármaco modificador de la enfermedad, de elección cuando la respuesta a antiinflamatorios no esteroideos ha sido inadecuada.

La vía oral está autorizada a partir de los 2 años de edad (A). Por vía parenteral, está autorizado a partir de los 3 años (A).

     •Otras indicaciones: Dermatomiositis juvenil, vasculitis sistémicas, manifestaciones articulares y cutáneas del lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, esclerodermia localizada, esclerosis sistémica y uveítis. La evidencia sobre la eficacia del metotrexato en estas condiciones es menos fuerte y se basa generalmente en ensayos no controlados o extrapolado de la evidencia en adultos (E: off-label).

DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN

Artritis idiopática juvenil

Vía oral:

Niños > 2 años (A): de 10 mg/m2 administrado una vez a la semana. En caso de falta de eficacia puede aumentarse hasta 20 mg/m2/semana, siendo las dosis altas mejor toleradas en niños que en adultos. Dosis máxima: 50 mg/semana. Se debe administrar con el estómago vacío, 1 hora antes o 2 horas después de las comidas, con un vaso entero de agua o con zumo de frutas. Metotrexato no debe tomarse con alimentos o derivados lácteos porque pueden disminuir su biodisponibilidad.

Vía parenteral:

Niños > 3 años (A): 10 – 15 mg/m² de área de superficie corporal (ASC)/una vez a la semana. En los casos en que no haya una respuesta a la terapia se podrá aumentar la posología semanal hasta 20 mg/m² de área de superficie corporal/una vez a la semana. Sin embargo, si se aumenta la dosis, está indicado un control más frecuente.
Debido a la escasez de datos sobre el uso intravenoso en niños y adolescentes, la administración parenteral se limita a la inyección subcutánea e intramuscular.

También se puede administrar vía intramuscular a una concentración máxima de 25mg/mL.

Antineoplásico

Tumores sólidos: <12 años: 12g/m2 (intervalo de dosis: 12 a 18 g); >=12 años: 8g/m2 (dosis máxima: 18 g).

Leucemia linfoblástica aguda: dosis de carga de 200 mg/m2 seguido de 1200 mg/ m2 en 24 horas. Inducción de remisión: 3,3mg/m2/día vía oral durante 4-6 semanas.

Mantenimiento de remisión: 20-30mg/m2 vía oral dos veces/semana o IM, asociado a mercaptopurina. Leucemia aguda no linfoblástica: 7,5mg/m2 /día los días 1-5 del ciclo.

Linfoma no Hodgkin: 200-500mg/m2 vía intravenosa cada 28 días.

Se recomienda administrar un suplemento de 1-5 mg de ácido fólico a las 24 horas de la dosis de metotrexato para prevenir la aparición de efectos adversos. El tratamiento con ácido folínico a dosis altas debe reservarse para pacientes con toxicidad grave

En casos de insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina (Ccr) >50 ml/min no precisa ajuste de dosis. Si el aclaramiento de creatinina está entre 20-50 ml/min, administrar el 50% de la dosis habitual Se debe evitar la administración de metotrexato si aclaramiento <20 ml/min.

Deberá administrase con precaución en pacientes con enfermedad hepática significativa previa o actual. Metotrexato está contraindicado si el valor de bilirrubina es mayor de 5 mg/dl (85.5 μmol/l).


Preparación y administración

Metotrexato puede ser diluido en suero fisiológico, glucosado al 5% y 10%, Ringer y Ringer lactato.


CONTRAINDICACIONES

     •Hipersensibilidad al metotrexato o a alguno de los excipientes de la formulación.
     •Hepatopatía crónica e insuficiencia hepática si bilirrubina >5 mg/dl (>85.5 μmol/l).
     •Metotrexato está contraindicado en pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que tengan
     •hepatopatía alcohólica, hepatopatía crónica o sean alcohólicos.
     •Síndromes de inmunodeficiencia clínica o analíticamente evidentes.
     •Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min).
     •Discrasias sanguíneas preexistentes (hipoplasia de médula ósea, leucopenia)

PRECAUCIONES

Se han notificado toxicidades fatales relacionadas con la administración diaria involuntaria en lugar de semanal. Debe enfatizarse al paciente que la dosis recomendada para la artritis idiopática juvenil se administra de forma semanal.

Monitorización del paciente: La evaluación básica inicial debería incluir hemograma, enzimas hepáticas, función renal y serología para virus hepatitis B y C. Durante el tratamiento monitorizar el hemograma y bioquímica hepática en la semana 4ª, en 1-2 meses tras incrementar dosis y posteriormente cada 3-4 meses si los resultados previos son normales y la dosis se mantiene estable. En caso de elevaciones de ALT más de tres veces el límite superior del rango normal deberá suspenderse el metotrexato. Si precisa reintroducción debe hacerse una vez normalizada la función hepática y disminuyendo un 20% la dosis.

Se han descrito casos de neurotoxicidad grave en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda tratados con dosis altas de metotrexato (1g/m2). La discontinuación del tratamiento no siempre conlleva una recuperación completa.

Vacunación: deben evitarse las vacunas con microorganismos atenuados. No hay contraindicación para vacunas inactivadas. Se debe considerar la vacunación anti-varicela antes de iniciar el tratamiento con metotrexato en niños susceptibles.

Utilizar con extrema precaución cuando exista una infección activa. Se recomienda la suspensión temporal del tratamiento en caso de infecciones hasta su resolución.

Se recomienda suspender el metotrexato una semana antes y otra semana después de una intervención quirúrgica para disminuir el riesgo de infecciones.

Metotrexato no debe entrar en contacto con la piel ni las mucosas. En caso de contaminación, aclarar inmediatamente la zona afectada con agua abundante. Se han comunicado casos de toxicidad dérmica como necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens Johnson y eritema multiforme tras días de la administración.

No se deben tomar otros medicamentos hepatotóxicos durante el tratamiento con metotrexato a menos que sea claramente necesario.

El medicamento contiene lactosa, por lo que pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactosa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.


EFECTOS SECUNDARIOS

Trastornos gastrointestinales: a las 24-36 horas de la administración hasta un 12% de niños presentan molestias abdominales con náuseas; y un 3% desarrollan aftas orales. La suplementación con dosis bajas de ácido fólico alivia esta sintomatología.

Toxicidad hepática: sobre todo con la administración crónica o vía oral. Elevación leve de los enzimas hepáticos en un 9% de los niños, que suele ser asintomática y se resuelve al suspender o disminuir la dosis.

Infecciones: Metotrexato aumenta el riesgo potencial de infecciones bacterianas comunas y oportunistas y de herpes zoster, aunque en la práctica son complicaciones infrecuentes.

Complicaciones graves: fibrosis y cirrosis hepática; en adultos se ha descrito toxicidad pulmonar (neumonitis por hipersensibilidad y fibrosis pulmonar) que no se ha demostrado en niños; supresión de la médula ósea (efecto dosis-dependiente); reacciones de hipersensibilidad (necrolisis epidérmica tóxica, Stevens-Johnson, eritema multiforme y dermatitis exfoliativa), teratogenicidad.

No se ha demostrado potencial oncogénico del metotrexato a las dosis utilizadas en reumatología.


INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

     •Antibióticos: Antibióticos orales como tetraciclinas, cloranfenicol y antibióticos no absorbibles de amplio espectro pueden interferir en la circulación enterohepática por inhibición de la flora intestinal o supresión del metabolismo del metotrexato por las bacterias de la flora intestinal. Penicilinas, glucopéptidos, sulfonamidas, ciprofloxacino y cefalotina pueden reducir el aclaramiento renal del metotrexato; se ha observado toxicidad hematológica y gastrointestinal cuando se administra el metotrexato tanto a dosis bajas como altas. Ciprofloxacino disminuye el transporte tubular renal de metotrexato; su uso combinado debe ser monitorizado.
     •La administración concomitante de sulfametoxazol/trimetoprima puede incrementar el efecto supresor sobre la médula.
     •AINEs: En las dosis utilizadas en reumatología se pueden utilizar concomitantemente AINEs de forma continuada sin demostrarse un aumento de la toxicidad. No deberían administrarse AINEs antes o de forma concomitante con altas dosis de metotrexato, como las usadas en el tratamiento del osteosarcoma (casos de muerte por su grave toxicidad hematológica y gastrointestinal. Especialmente con ketoprofeno, conviene cesar su administración al menos 12 horas antes de la administración de metotrexato.
     •Medicamentos que provocan carencia de folato (p. ej., sulfonamidas, cotrimoxazol): puede provocar un aumento de la toxicidad del metotrexato. Se recomienda suplementar con ácido fólico.
     •Productos que contienen ácido fólico o ácido folínico: Los preparados vitamínicos u otros productos que contienen ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden disminuir la eficacia del metotrexato.
     •Medicamentos con alta fijación a las proteínas plasmáticas: metotrexato se fija a las proteínas plasmáticas y puede ser desplazado por otros medicamentos que se fijan a las proteínas como diuréticos, sulfonamidas, fenitoína, tetraciclinas y antiinflamatorios ácidos, lo que puede dar lugar a un aumento de la toxicidad cuando se utilizan concomitantemente.
     •Otros medicamentos antirreumáticos: no se espera un aumento de los efectos tóxicos del metotrexato cuando se simultáneamente con otros medicamentos antirreumáticos (p. ej., hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina).
     •Agentes hepatotóxicos: Los pacientes que reciban metotrexato concomitantemente con otros potenciales hepatotóxicos (e.j. leflunomida, retinoides) deben ser estrechamente monitorizados para detectar un posible incremento de hepatotoxicidad.
     •Inhibidores de la bomba de protones: omeprazol puede retrasar la eliminación renal del metotrexato.
     •Probenecid y furosemida: pueden reducir la eliminación del metotrexato y provocar un aumento de las concentraciones séricas, induciendo una mayor toxicidad hematológica.
     •Medicamentos que producen reacciones adversas en la médula ósea (p. ej., sulfonamidas, cotrimoxazol, cloranfenicol, pirimetamina): prestar atención a la posibilidad de afectación de la hematopoyesis.
     •Teofilina: metotrexato puede disminuir el aclaramiento de la teofilina. Cuando se utilice concomitantemente con metotrexato, se deben controlar los niveles de teofilina.

DATOS FARMACÉUTICOS

Comprimidos: Lactosa, almidón de maíz, estearato magnésico, hidróxido sódico.

Forma parenteral. Cloruro de sodio: contiene <1 mmol de sodio por dosis, por lo que se considera “exento de sodio”, hidróxido de sodio para ajustar el pH, agua para preparaciones inyectables.


Precauciones especiales de conservación

Comprimidos: Mantener en un lugar fresco y seco. Se recomienda protegerlo de la luz.

Forma parenteral: Conservar por debajo de 25 ºC. Conservar las jeringas precargadas en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.


Presentaciones comerciales. Las presentaciones disponibles en España pueden consultarse online en el Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), http://www.aemps.gob.es/cima , y en http://pediamecum.es en el enlace Presentaciones correspondiente a cada ficha.


BIBLIOGRAFÍA

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     •Methotrexate: Pediatric drug information. In: Up to date,Waltham, MA, 2012. Disponible en: http://uptodate.com.
     •Cassidy, Petty, Laxer, Lindsley, eds. Textbook of pediatric rheumatology. 6th edition. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2011.
     •Food and drug administration (FDA): disponible en http://www.accessdata.fda.gov
     •European Medicines Agency (EMA): disponible en http://www.ema.europa.eu
     •Fichas técnicas del Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS – CIMA [base de datos en Internet]. Madrid, España: Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS) - [fecha de acceso 26 Junio 2012]. Disponible en: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm.
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     •Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, Tolleson-Rinehart S, Cron RQ, DeWitt EM et al. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res 2011;63:465-82.

Fecha de actualización: Agosto 2015.


La información disponible en cada una de las fichas del Pediamécum ha sido revisada por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría y se sustenta en la bibliografía citada. Estas fichas no deben sustituir en ningún caso a las aprobadas para cada medicamento por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

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