Trióxido de arsénico

El trióxido de arsénico es un citotóxico que parece actuar induciendo la apoptosis de las células leucémicas en la leucemia promielocítica aguda.


USO CLÍNICO

El trióxido de arsénico está indicado en la inducción de la remisión y consolidación de pacientes adultos con leucemia promielocítica aguda (APL) en recaída o refractaria, caracterizada por la presencia de la traslocación t(15;17) y/o por la presencia del reordenamiento PML/RAR-alfa. El tratamiento previo debe haber incluido la utilización de un retinoide y quimioterapia. (E:off-label).


DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN

La experiencia en niños es limitada. Cinco de los 7 pacientes menores de 18 años de edad (rango de 5 a 16 años) incluidos en los dos ensayos clínicos (n=52) y tratados con trióxido de arsénico a la dosis recomendada de 0,15 mg/kg/día, alcanzaron una remisión completa. No existen datos en menores de 5 años

La pauta más utilizada en los diferentes protocolos de tratamiento:

     • Inducción: 0,15 mg/kg/día, hasta la obtención de la remisión completa o un máximo de 60 días.
     • Mantenimiento: Posteriormente, a las 4 semanas del fin del tratamiento de inducción, se administra trióxido de arsénico a la dosis de 0,15 mg/kg/día, 5 días a la semana, durante 5 semanas.

Su administración es vía endovenosa lenta (1-2 horas). La perfusión se puede ampliar hasta 4 horas si se observan reacciones vasomotoras


CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al trióxido de arsénico o a alguno de los excipientes.


PRECAUCIONES

     •El trióxido de arsénico debe administrarse con precaución en los pacientes con disfunción renal y hepática, dado que la experiencia es limitada, y no permite determinar si se precisa un ajuste de dosis en las formas graves.
     •Es preciso realizar una monitorización del ECG del paciente (con medición del intervalo QTc), y de parámetros bioquímicos (K, Mg, Ca y creatinina). Si el paciente presenta un QTc alargado o tiene factores predisponentes de arritima severa ( cardiopatía de base, diuréticos de asa, foscarnet, anfotericina B, insuficienca renal ), se aconseja realizar un ECG a diario. Se debe mantener el intervalo QTc < 460 mseg, debido al riesgo de arritmias ventriculares y bloqueo auriculoventricular completo. Se suspenderá el tratamiento con trióxido de arsénico si el QTc > 460 mseg. Es preciso mantener el Mg > 1,8 mg/dL y el K > 4 mEq/L.
     •Se monitorizarán por lo menos dos veces por semana los niveles de electrolitos y de glucemia, al igual que pruebas de los parámetros hematológicos, hepáticos, renales y de coagulación, y con mayor frecuencia en los pacientes clínicamente inestables durante la fase de inducción, y al menos una vez por semana durante la fase de consolidación.
     •El 27% de los pacientes tratados con Trioxido de arsénico en los ensayos han mostrado síntomas similares a los observados en un síndrome denominado ácido retinoico-leucemia promielocítica aguda (RA-APL) o síndrome de diferenciación de APL, caracterizado por fiebre, disnea, aumento de peso, infiltrados pulmonares y derrames pleurales o pericárdicos, con o sin leucocitosis. No se ha estudiado totalmente el tratamiento del síndrome, pero la administración de esteroides a dosis altas ante la primera sospecha del síndrome de diferenciación de APL parece mitigar los signos y los síntomas. La mayoría de los pacientes no requieren interrupción del tratamiento con el Trióxido de arsénico durante el tratamiento del síndrome de diferenciación de APL.
     •Puede ser preciso administrar suplementos de tiamina para el tratamiento/profilaxis de la neuropatía.

EFECTOS SECUNDARIOS

Se han descrito las siguientes reacciones adversas asociadas a la administración del trióxido de arsénico:

Manifestaciones cardiovasculares: taquicardia, edemas, alargamiento del intervalo QTc (30%), dolor torácico, hipotensión (<10%).

Manifestaciones sobre SNC: cefalea (50%), insomnio, ansiedad, depresión, temblor (20%), convulsiones, somnolencia, agitación, confusión, coma (<5%).

Manifestaciones dermatológicas: rash cutáneo, prurito (30%), hiperpigmentación, reacción local (<20%).

Manifestaciones gastrointestinales: náuseas (75%), vómitos, dolor abdominal, boca seca, diarrea, estreñimiento.

Trastornos metabólicos: hipopotasemia (50%), hipomagnesemia (45%), hiperglucemia, hiperpotasemia.

Trastornos Hematológicos: leucocitosis (50%), síndrome de diferenciación (25%), trombopenia (20%), anemia (15%), neutropenia febril (15%), neutropenia (10%).

Manifestaciones hepáticas: elevación de las transaminasas ( ALT/AST ) (15-20% ).

Manifestaciones neuromusculares: calambres, artralgias, parestesias (30%), mialgias, dolor óseo (15%).

Otros: disfunción renal (<10%), cuadros de hipersensibilidad (<5%).

Nota: Si se desea cumplimentar esta información consulte la ficha técnica.


INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

     • Se deben usar con precaución fármacos que produzcan hipopotasemia o hipomagnesemia como diuréticos del asa, foscarnet y anfotericina B.
     • Debe evitarse el uso concomitante de fármacos que prolonguen el intervalo QT.
     • La administración concomitante de N-acetilcisteína debe evitarse ya que puede disminuir el efecto al aumentar la concentración de glutatión.
     • Deben evitarse los mariscos y algunos productos de herboristería ya que contienen arsénico.

DATOS FARMACÉUTICOS

Excipientes: hidróxido sódico.

No congelar.

Se reconstituye en 100-200 mL de SG 5% o SF 0.9%. Debe administrarse inmediatamente tras su reconstitución.

La solución preparada para inyección o perfusión es estable para su uso durante 24 horas a temperatura ambiente (15-25ºC) y durante 24 horas en nevera ( 2-8ºC).

Presentaciones comerciales. Las presentaciones disponibles en España pueden consultarse online en el Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), http://www.aemps.gob.es/cima , y en http://pediamecum.es en el enlace Presentaciones correspondiente a cada ficha.


BIBLIOGRAFÍA

     •Fichas técnicas del Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS – CIMA [base de datos en Internet]. Madrid, España: Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS) - [fecha de acceso 27 Septiembre 2012]. Disponible en:
https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm
     •Micromedex Healthcare® Series [base de datos en Internet].Greenwood Village, Colorado: Thomson MICROMEDEX DRUGDEX® System. 1974-2012. Disponible en: http://www.thomsonhc.com/home/dispatch
     •Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric and Neonatal Dosage Handbook. 15th ed. American Pharmacists Association, editor. Hudson (OH): Lexi Comp; 2008.
     •L.F.Villa, editor. Medimecum, guía de terapia farmacológica. 17 edición. España: Adis; 2012.
     •UpToDate (Pediatric drug information). [base de datos en Internet]. Waltham, MA: Wolters Kluwer Health Clinical Solutions 2012 [fecha de acceso 27 Septiembre 2012]. Disponible en: www.uptodate.com

Fecha de actualización: Enero 2016.


La información disponible en cada una de las fichas del Pediamécum ha sido revisada por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría y se sustenta en la bibliografía citada. Estas fichas no deben sustituir en ningún caso a las aprobadas para cada medicamento por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

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