Darunavir

Fármaco antirretroviral inhibidor de la proteasa viral. Se une a la proteasa del VIH con gran afinidad, incluso a la enzima resistente a múltiples fármacos. Coadministrado con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento de la infección por VIH en combinación con otros fármacos antirretrovirales.


USO CLÍNICO

Indicaciones incluidas en ficha técnica (A)

     •Sólo está aprobada su utilización con dosis bajas de ritonavir, que actúa como un potenciador (booster) de la farmacocinética de darunavir.
     •Niños previamente tratados, junto con ritonavir, 2 veces al día.
     •Tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en niños y adolescentes previamente tratados a partir de los 3 años y con al menos 15 Kg de peso.

Otras indicaciones no incluidas en la ficha técnica (E: off-label)

     •Como terapia de inicio en pacientes naive.

Algunos expertos sólo recomiendan el tratamiento con darunavir en niños previamente tratados y con mutaciones en la proteasa que confieran resistencia a otros fármacos.

     •Pacientes naive, junto con ritonavir, 2 veces al día.
     •Pacientes naive, junto con ritonavir en dosis única diaria: sólo en pacientes 12-18 años y ≥ 40 Kg de peso.
     •Niños más pequeños: en el tratamiento de niños ≤3 años de edad (E: extranjero y off label).

DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN

Niños previamente tratados ≥ 6 años y ≥ 20 Kg de peso (A)

Peso corp (Kg)
Pauta
20 y <30
375 mg darunavir+50 mg ritonavir/12 h
30 y <40
450 mg darunavir+60 mg ritonavir /12 h
40 kg
600 mg darunavir+100 mg ritonavir /12 h (misma dosis que adultos previamente tratados)

Niños NO previamente tratados

Niños≥ 6 años y ≥ 20 Kg de peso (off label): misma pauta de tratamiento.

Administración en dosis única diaria en pacientes naive, con edad entre 12-18 años y ≥ 40 Kg de peso: 800mg darunavir + 100 mg ritonavir/24 h (misma dosis que adultos naive o sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir) (off label)

Niños < 6 años y < 20 Kg de peso (extranjero y off label)

     •Según ficha técnica, no se recomienda el uso de darunavir con dosis bajas de ritonavir en niños menores de 6 años o que pesan menos de 20 kg.
     •Administración de darunavir y ritonavir en forma de suspensión oral (NOTA: la suspensión oral de darunavir no está comercializada en España) (E: extranjero y off label).

Peso corporal (Kg)
Pauta
≥ 10 y < 11
200 mg darunavir + 32 mg ritonavir /12 h
≥ 11 y < 12
220 mg darunavir + 32 mg ritonavir /12 h
≥ 12 y < 13
240 mg darunavir + 40 mg ritonavir/12 h
≥ 13 y < 14
260 mg darunavir + 40 mg ritonavir /12 h
≥ 14 y < 15
280 mg darunavir + 48 mg ritonavir/12 h
≥ 15 y < 30
375 mg darunavir + 50 mg ritonavir/12 h

Por la ausencia de datos disponibles, no se recomienda la administración de darunavir en pacientes < 3 años.

Insuficiencia hepática y/o renal: no hay datos específicos en población pediátrica.

En adultos con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de dosis en insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A-B). En insuficiencia hepática severa (Child- Pugh C): evitar.

No se requieren ajustes posológicos en pacientes adultos con insuficiencia renal. No se dispone de datos en insuficiencia renal grave. Tanto darunavir como ritonavir presentan una elevada unión a proteínas plasmáticas, por lo que la hemodiálsis no incrementa su eliminación.

Administración. Administrar los comprimidos enteros, sin masticar ni triturar, junto con alimentos. El tipo de alimento no influye en la absorción.

CONTRAINDICACIONES

     •Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
     •Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C)
     •Administración concomitante con los siguientes fármacos: rifampicina, derivados ergóticos, cisaprida, pimozida, midazolam por vía oral, triazolam, hipérico ó Hierba de San Juan, simvastatina, lovastatina y sildenafilo en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

PRECAUCIONES

     •Se han notificado casos de hepatitis aguda en pacientes en tratamiento con darunavir/ritonavir, en ocasiones fatal. Se recomienda monitorizar la función hepática durante el tratamiento, especialmente en pacientes con patología hepática subyacente.
     •En pacientes en tratamiento con darunavir/ritonavir se han notificado casos de toxicidad cutánea severa, como síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica y exantema maculo-papular. En estos casos, se recomienda la suspensión del fármaco.
     •La molécula de darunavir contiene un grupo sulfonamida en su estructura. El potencial de sensibilidad cruzada entre darunavir y otros fármacos del grupo de las sulfonamidas es desconocida. No obstante, se recomienda utilizar con precaución en pacientes alérgicos a las sulfonamidas
     •Se ha notificado un aumento sangrado espontáneo en hemofílicos.
     •Las dosis pediátricas requieren la administración de varios comprimidos de 75 ó 150 mg para alcanzar las dosis de 375 mg o 450 mg, dependiendo del peso corporal. La administración de varios comprimidos puede tener un impacto negativo en la adherencia.

EFECTOS SECUNDARIOS

El perfil de seguridad de darunavir en pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

Los efectos secundarios frecuentes asociados al tratamiento con darunavir/ritonavir son: diarrea, vómitos, náuseas, dolor o distensión abdominal, dispepsia, flatulencia, cefalea, exantema, astenia, aumento de la amilasa sérica, elevación de enzimas hepáticos.

Hay que considerar que, al igual que con el resto de fármacos de la familia de inhibidores de proteasa, se ha asociado a darunavir con el desarrollo de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipederglucemia, diabetes y síndrome lipodistrófico.

Otros efectos adversos poco frecuentes son: trastornos cardíacos (IAM, angina de pecho prolongación de QT), pancreatitis, insuficiencia renal, angioedema.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Darunavir es un sustrato e inhibidor del citocromo CYP3A4. Por otra parte, ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A4 y en menor magnitud del citocromo CYP2D6. También es inductor del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 y de la enzima glucoronil-transferasa.

En general, los fármacos que se metabolicen a través del citocromo CYP3A4 o 2D6 aumentarán sus concentraciones plasmáticas debido a la inhibición de éstas isoenzimas por darunavir y ritonavir. Por lo tanto, hay que considerar que la combinación darunavir/ritonavir presenta un riesgo elevado de interaccionar con numerosos fármacos, y que muchas de éstas interacciones pueden tener relevancia clínica.

Darunavir/ritonavir produce un aumento en las concentraciones plasmáticas de los siguientes fármacos

     •Carbamazepina
     •Quinidina, propafenona, amiodarona,
     •Tacrólimus
     •Claritromicina
     •Digoxina

Monitorizar signos y síntomas de toxicidad. Siempre que sea posible se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos, y si es preciso, realizar un ajuste de dosis

Darunavir/ritonavir produce un descenso en las concentraciones plasmáticas de los siguientes fármacos

     •Voriconazol
     •Metadona
     •Paroxetina
     •Sertralina
     •Anticonceptivos estrogénicos combinados

Monitorizar eficacia del tratamiento. Siempre que sea posible se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos, y si es preciso, realizar un ajuste de dosis.

Darunavir/ritonavir produce un aumento/descenso en las concentraciones plasmáticas de los siguientes fármacos

     •Anticoagulantes orales (warfarina, no datos con acenocumarol)

Se recomienda una vigilancia estrecha del INR en el tratamiento concomitante.

Interacciones con otros antirretrovirales

     •Saquinavir, lopinavir-ritonavir: pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de darunavir

No se recomienda esta asociación en el tratamiento antirretroviral combinado
     •Efavirenz: puede disminuir las concentraciones plasmáticas de darunavir, y aumentar las concentraciones plasmáticas de efavirenz.

No es necesario realizar un ajuste de dosis, pero se recomienda utilizar con precaución.

     •Indinavir: la asociación puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de ambos
No es necesario realizar un ajuste de dosis, pero se recomienda utilizar con precaución y vigilar la aparición de más efectos adversos derivada de la utilización de ambos fármacos.



DATOS FARMACÉUTICOS

Excipientes: celulosa microcristalina, sílice coloidal anhidra, crospovidona, estearato de magnesio, poli (vinil alcohol) – parcialmente hidrolizado, macrogol 3350, dióxido de titanio (E171), talco, amarillo ocaso FCF (E110) (éste último, no en los comprimidos de 75 y 150 mg).

No requiere condiciones especiales de conservación.

Presentaciones comerciales. Las presentaciones disponibles en España pueden consultarse online en el Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), http://www.aemps.gob.es/cima , y en http://pediamecum.es en el enlace Presentaciones correspondiente a cada ficha.


BIBLIOGRAFÍA

     •Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS), editores. Informe mensual de medicamentos de uso humano [monografía en internet]. Madrid, España: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, Julio 2012 [Fecha acceso 10 de noviembre de 2012]. Disponible en http://www.aemps.gob.es/informa/informeMensual/2012/julio/home.htm
     •Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children: Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection. National Institute of Health. Bethesda, MD. 2011. Available from URL: http://aidsinfo.nih.gov [Fecha acceso 1 de noviembre de 2012].
     •Ficha técnica Prezista® Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS – CIMA [base de datos en Internet]. Madrid, España: Agencia española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS) - [fecha de acceso 1 de noviembre de 2012]. Disponible en: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm
     •Prezista® Product Information at Drugs@FDA:http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm [Fecha acceso 1 de noviembre de 2012]
     •J.M. Gatell, B. Clotet, D. Podzamczer, J.M. Miró, J. Mallolas. Guía Práctica del Sida. Clinica, diagnóstico y tratamiento. Editorial Escofet Zamora, S.L. Décima edición, 2010.
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     •Neely M, Kovacs A. Managing treatment-experienced pediatric and adolescent HIV patients: role of darunavir. Ther Clin Risk Manag. 2009 Jun;5(3):595-615.

Fecha de actualización: Octubre 2015.


La información disponible en cada una de las fichas del Pediamécum ha sido revisada por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría y se sustenta en la bibliografía citada. Estas fichas no deben sustituir en ningún caso a las aprobadas para cada medicamento por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

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